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东北制药(SZ000597) 中国医药(SH600056) 广生堂(SZ300436) 核心观点：1、市场认知：细胞治疗药物费用高昂，可及性较差，销售峰值可能十分受限，海外已上市CAR-T药物销售放量趋势较为缓慢，更让市场认为CAR-T较难成为重磅炸弹级别药物，市场空间有限。我们认为2023年开始，有望陆续看到CAR-T产品销售额持续突破：尤其是国内市场也有望在复星凯特CD19CAR-T的二线治疗r/rLBCL获批上市（2022年10月26日NDA获受理），药明巨诺CD19CAR-T治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/rFL）适应症获批后，市场有望快速扩容。销售上持续超预期有望打消市场对于CAR-T药物可及性差，销售峰值低的认知。我们认为2023年开始，实体瘤CAR-T和同种异体CAR-T临床数据有望陆续披露（基于正文CAR-T所处临床阶段）：不断打消市场对于CAR-T药物价格高昂、可及性差、患者基数小、销售峰值小的认知，从而带来免疫细胞治疗行业/公司估值提升。2、突破&跟踪变量：核心产品临床数据&销售额。全球看：同种异体和实体瘤CAR-T安全性和有效性均得到初步验证。2021年以来已经陆续有多款实体瘤CAR-T和异体CART披露部分IIT或者临床I期数据，已经验证同种异体CAR-T在多个靶点如：CD19、CD20、BCMA等，实体瘤CAR-T在CLDN18.2和CD70上展现出良好可控的安全性以及显著的有效性。国内看：实体瘤CAR-T率先突破，同种异体CAR-T持续推进。科济药业在CLDN18.2CAR-T进度全球领先，数据优秀；亘喜生物CD19/CD7双靶向同种异体CAR-T也初步展现出较好的疗效。跟踪变量：我们认为仍然需要重点关注相关细胞治疗药物销售额&临床数据披露情况，尤其是在实体瘤CAR-T、同种异体CAR-T等临床数据披露情况。此外海外细胞治疗药物数据披露也尤其关键，一旦有较好的突破，有望打开细胞治疗行业中长期成长空间。01、细胞治疗：CAR-T最成熟1.1、药物：不断向免疫系统治疗进化治疗技术在向更贴近人类体内免疫系统/基因修正水平对抗疾病的方向进化。从小到大：治疗药物从小分子向大分子，再到免疫细胞进化；从抑制到免疫：从抑制剂到免疫调节（免疫抑制剂），再到免疫治疗（细胞治疗），最后向基因治疗进化；从外源到内生：从外源分子到人体免疫细胞/系统（T细胞、蛋白降解机制）进化。肿瘤免疫治疗是继手术治疗、放化疗、靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破，其通过施以过继免疫细胞和/或激活患者自身免疫系统，产生和增强机体特异性抗肿瘤免疫应答，进而控制或消除癌细胞。肿瘤免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。细胞治疗的核心机制：是对肿瘤患者或健康供者来源的免疫细胞于体外进行基因改造，赋予其肿瘤靶向性识别和杀伤能力，经体外扩增后将其回输患者体内，对肿瘤发起精准、高效的攻击，并可激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答。因其在体内继续扩增，免疫细胞治疗产品被称为“活”的药物。根据细胞类别分类，目前肿瘤免疫细胞治疗主要包括CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK治疗等。1.2、CAR-NKVSCAR-T：易于规模化生产，更安全CAR-NK细胞治疗，全称嵌合抗原受体NK细胞治疗。与CAR-T细胞治疗相似，CAR-NK细胞治疗亦需要将CAR导入NK细胞，从而赋予其特异性地识别、杀伤肿瘤细胞的能力。NK细胞发挥细胞杀伤作用的机制主要包括：1）分泌胞质粒，其中包有穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）等细胞毒性颗粒；2）表达肿瘤坏死因子，如凋亡相关因子配体(FasL)和肿瘤坏死因子相关诱导配体(TRAIL)等，诱导细胞凋亡；3）通过表达FcγRIII(CD16)与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。优点：1）NK细胞的来源广泛：包括NK92细胞系、外周血单核细胞（PBMC）、CD34+造血祖细胞（HPC）、脐带血（UCB）细胞和诱导多能干细胞（iPSC）。临床试验多使用NK92细胞系，具有无限体外增殖能力，不需从病人血液提取，更易于体外培养和基因改造。2）CAR-NK更安全：a）存活时间短，降低对非肿瘤细胞损害：存活时间一般为几天到两周。b）CRS风险小：CAR-NK细胞产生的细胞因子主要是IFNγ和GM-CSF，不同于CAR-T产生的其他细胞因子，如TNFα,IL-1,andIL-6,可以降低CRS发生风险。3）更易于现货生产：异体来源NK细胞不表达个体特异性TCR，出现移植物抗宿主病的风险远低于异体T细胞治疗，更适于被开发为“现货型”免疫细胞治疗产品，易于大规模产业化应用。1.3、TILVSCAR-T：特异性更强肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs)：人体有一部分淋巴细胞能侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用，被称为肿瘤浸润淋巴细胞。它包括T细胞及NK细胞，大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主。TIL疗法：是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门针对患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。作用机制：TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应，作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。1.4、TCR-TVSCAR-T：更适合实体瘤治疗TCR-T：全称“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。结构：TCR是一种异二聚体，由两条不同的跨膜多肽链组成：一条α链和一条β链，每一条都包含一个固定区域（固定T细胞表面膜内的链）及一个可变区域（识别并结合MHC呈递抗原）。TCR以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。CAT-T：依靠的是人工设计的单链抗体片段（CAR），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。TCR-T：可识别肿瘤表面和内部抗原，更适合实体瘤治疗。TCR-T更类似于人体中天然的T细胞，主要依靠亲和力优化的或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号。因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正是这点，使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。02、管线快速增长，市场爆发在即2.1、管线：仍快速增长，异体占比持续提升按照管线数量看：均呈现快速增长。截止2022年4月15日，全球肿瘤免疫治疗的管线中有2756种活跃的细胞治疗药物管线，2022年相较2021年底增长36%。2021年YOY43%，2020年YOY61%，细胞治疗管线仍以较快的速度不断增长。按照细胞疗法类型看：CAR-T最多。CAR-T管线持续领先，比2021年底增长24%。NK细胞疗法相较2021年底增长了55%。TCR-T相较2021年底增长了23%；TIL相较2021年底增长了32%；其他不同于T细胞的疗法(例如DC细胞、干细胞或髓细胞)探索性在加强。2.2、靶点：实体瘤开始逐步突破自体vs异体：异体占比提升中。异体占比持续提升至2022年的44%；同种异体相较2021年底增长33%；自体相较2021年底增长了24%。从靶点看：血液瘤靶点CD19、BCMA和CD22靶点仍占据主导，实体瘤靶点管线快速增长。新靶点管线也在增加，如GPRC5D(+200%)，CLEC12A(+114%)和CD7(+78%)。在实体瘤中TAAs、HER2和MSLN仍然是最常见的靶点。与2021年底相比增幅最大的为CLDN18(+400%)、CD276(+160%)和KRAS(+125%)。TAAs增加了220%，使得其成为快速增长靶点，也是最热门的靶点，但是主要是一些新类型的细胞疗法管线。2.3、上市：CD19和BCMACAR-T已实现商业化截止2022年11月，FDA共批准6款CAR-T药物上市，包括CD19和BCMA靶点。定价范围37.3-47.5万美元。国内NMPA批准2款CD19CAR-T上市，2款BCMACAR-T处于NDA阶段，有望在2023年获批上市。适应症主要是血液瘤，实体瘤CAR-T和同种异体CAR-T亟待突破。2.4、销售额：快速增长，望持续突破从销售额看：重磅炸弹将出现，高增长延续。2022年Yescarta有望成为首个年度销售额超10亿美元重磅炸弹品种，全球CART药物市场规模持续快速扩大，伴随着更多重磅适应症（血液瘤前线治疗、实体瘤、同种异体CAR-T）商业化放量，更多产品开启商业化（2021年BCMACAR-T才开始商业化），CAR-T市场仍有望保持高速增长。03、CAR-T局限与策略3.1、CAR-T挑战2&3：毒副作用控制&商业化前景分歧CAR-T细胞相关毒副作用：CAR-T回输患者体内后，体内T细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子大量释放，造成严重的非特异性炎症反应：细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等；策略：1）改变CAR结构以改善毒性：人源化/全人源抗体片段取代鼠源；2）IL-6、IL-1与严重的CRS有关：Tocilizumab是一种IL-6受体拮抗剂，已被FDA批准在CAR-T细胞患者中治疗CRS；3）抑制由GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）启动的炎症级联反应。商业化前景分歧大：导致药企布局策略差别较大。目前获批适应症不够大：获批产品适应症主要集中在血液瘤和骨髓瘤等，患者基数较小；销售额预期空间不大：2017年FDA已经批准上市CD19CAR-T药物Kymriah和Yescarta放量缓慢，销售额迟迟未突破10亿美金；费用高昂，普适性低：已经获批CAR-T治疗费用在37.3-47.5万美元，费用高昂，可能会导致渗透率有限，可及性差。3.2、实体瘤CAR-T挑战1：缺乏有效靶点缺乏有效靶点：与血液肿瘤的靶点大多单一且具有特异性不同，实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，常见的肿瘤相关抗原（TAA）靶点包括CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，严重限制了CAR-T在实体瘤中的应用。高表达并适合CAR-T开发的靶点不断发现带来了临床管线的快速增长，比如肝癌高表达的GPC3，胃癌、胰腺癌高表达的CLDN18.2，胶质母细胞瘤的EGFRvIII等。实体瘤CAR-T管线数量逐年快速增长，2022年4月已达777条，相较2021年底的539条增长44%，这也得益于较多实体瘤CAR-T靶点被证实有效。比如CLDN18.2、GPC3等热门靶点临床数据持续披露。TOP10实体瘤细胞治疗靶点：包括TAA（肿瘤相关抗原，如甲胎蛋白CEA、癌胚抗原AFP等）、HER2、MSLN（间皮素）、GPC2/3、EGFR、GD2（神经节苷脂）、NYESO1（主要是TCR-T）、MUC1（粘蛋白）、PSMA（前列腺特异性膜抗原）和EBV。3.3、同种异体CAR-T挑战：GVHD&宿主免疫排斥同种异体CAR-T细胞疗法面临挑战包括：1）移植到患者体内的T细胞攻击宿主的组织，导致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）；2）宿主对外来细胞的免疫排斥反应，限制抗肿瘤活性和持久性。大多数同种异体CAR-T疗法利用基因编辑来敲除T细胞中的内源性T细胞受体(TCR)以及其他可能引发宿主免疫排斥的蛋白如HLA等。目前主流使用的是TALENs、ZFNs或CRISPR/Cas9敲除TRAC基因来实现。虽然用基因编辑工具可永久性敲除引发免疫排斥反应的蛋白，但是它也存在着潜在的安全隐患，包括基因编辑工具的脱靶效应，以及潜在的染色体异常风险。CD52基因敲除也被用于为同种异体T细胞提供抗淋巴细胞耗竭的能力。为了防止宿主免疫系统破坏同种异体细胞，可以破坏B2M位点。这可以防止在T细胞表面形成HLA-1分子，并防止它们被识别为异物。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。） 天蓝瑞： 广生堂(SZ300436) 在监管层的心目中广生堂的特效药的性价比应当是优于众生药业的。